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修復人類DNA損傷 科學家從植物中找到新線索

來源: 科技日報 日期: 2019-11-07

生物體包括我們人類每天都會受到紫外線輻射、自由基和其他化學物質的誘變,造成體內遺傳物質DNA的損傷。在DNA損傷修復的過程中,會形成一種十字叉狀的DNA連接體——霍利迪連接體,必須將其“拆解”,才能讓染色體正確分離和復制。然而目前,對于負責“拆解”工作的解離酶,科學界還未能揭開其背后隱藏的工作機制。

近日,福州大學生物藥光動力治療技術國家地方聯合工程研究中心林忠輝教授研究團隊發表在國際期刊《自然·化學生物學》上的一項研究,似乎找到了新線索。該課題組以植物葉綠體中的一個霍利迪連接體解離酶——MOC1為研究對象,首次揭示了MOC1的催化機制,對其他種屬MOC1懸而未決的底物特異性識別機制提供了重要啟示,為探索人類的DNA損傷修復機制提供重要線索。

解離酶對于DNA的識別方式尚不清楚

“DNA是一種雙螺旋狀的生物大分子。組成這種雙螺旋的基本單元——堿基對,猶如鐵道上的一根根枕木,在受到外界電磁輻射、自由基以及各種化學物質的誘變下,堿基會發生交聯、斷裂以及結構上的改變,從而造成DNA的損傷。”林忠輝補充說,此外,即使沒有外界因素干擾,細胞自身在進行DNA復制過程中也會產生一定概率的錯誤。

林忠輝指出,DNA損傷后如果未能及時修復會促使機體的遺傳信息發生改變即基因突變,從而引發個體生理以及性狀的改變甚至死亡。對于人體而言,基因突變會導致先天畸形和癌癥。例如,在目前所發現的所有惡性腫瘤中,有50%以上癌細胞攜帶抑癌基因p53的突變。

然而即便如此,為什么絕大部分生物體仍然可以維持其基因組的穩定性而正常生存呢?研究發現,原來機體內擁有一套保衛系統能夠時刻監視并修復著DNA。

霍利迪連接體在當中扮演著十分重要的角色,它由英國分子生物學家羅賓·霍利迪于1964年首次發現,是機體在進行DNA同源重組損傷修復過程中,由損傷DNA與模板DNA交叉所形成的一種十字叉狀的DNA連接體。

“在DNA損傷修復完成后,必須在MOC1的作用下解離,從而促使兩條同源DNA雙鏈分開重新成為線性DNA。”林忠輝解釋說,因此,MOC1是包括噬菌體、細菌、真菌、植物乃至動物等細胞正常生長和穩定遺傳所必需的一個關鍵酶,對于一個完整的DNA損傷修復過程具有十分重要的作用。

已有的研究表明,MOC1能夠區分線性、三叉以及十字叉等不同形狀的DNA,并能特異地與霍利迪連接體相結合。此外,絕大多數MOC1對于DNA序列的選擇“要求”十分嚴苛。

“底物DNA序列上的微小差異,甚至是一個堿基的不同,將會導致其催化效率上的巨大差別。”林忠輝說,然而,目前為止,人們關于MOC1對底物選擇性的分子機制并不清楚,從而阻礙了我們對MOC1乃至整個DNA損傷修復過程的進一步了解。

三維結構揭示MOC1獨特功能

科技日報記者了解到,針對上述問題,林忠輝團隊以植物葉綠體中的MOC1為研究對象,首先通過一系列生化實驗確定了MOC1特異的DNA底物序列,隨后利用X-射線晶體學的方法解析了MOC1蛋白及其與DNA底物形成的復合物的晶體結構。

“這些晶體結構表明,MOC1蛋白在三維結構上與噬熱菌RuvC具有高度的相似性,進一步證明了葉綠體是起源于光合細菌的內共生學說。”林忠輝說,研究還揭示了MOC1蛋白擁有獨特的能力,仿佛一雙手將MOC1的“腰部”擁抱,而MOC1對DNA序列的特異識別則通過一個保守的堿基識別基序實現。

此外,該研究還發現MOC1的活性中心能同時結合兩個金屬離子,在催化上依賴于雙金屬離子催化機制。該大學李金宇教授課題組隨后通過分子動力學模擬發現,MOC1對序列的識別和選擇,與金屬離子的配位之間存在著緊密的關系。

記者了解到,該研究結合了結構生物學、計算生物學和生物化學等研究手段,不僅揭示了MOC1的催化機制,更為重要的是,還針對關于核酸酶如何將DNA序列上的微小差異轉化為其催化活性上的巨大不同這一科學問題,創新性地提出了一種雙金屬離子輔助的DNA序列特異選擇性機制。

“盡管本研究的內容所針對的是植物MOC1,但由于MOC1催化機制在包括我們人類在內的動物體中均十分相似,因此,該研究成果也將為探索人類的DNA損傷修復機制提供重要線索,并期望最終為攻克相關的人類疾病提供一定的理論基礎。”林忠輝說。

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責任編輯:梁晨
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